L’église de Santa Maria Maggiore porte les traces d’un passé remontant aux premiers siècles du christianisme et constitue le noyau le plus ancien de la ville médiévale. Située au cœur de l’ancien castellum, elle fut le berceau de la renaissance urbaine après le dépeuplement causé par la guerre gothique du VIᵉ siècle. Dès 427, une église dédiée à Saint Éleuthère est attestée sur ce site. À proximité se dressait un fort normand, appelé la Battaglia, intégré au premier cercle de fortifications de la ville. L’arrivée des Hohenstaufen marque la première mention officielle de l’église : en 1195, le roi Henri VI le Cruel confirme Santa Maria in Guasto Aimone comme une église placée sous l’autorité des bénédictins du prestigieux monastère de San Giovanni in Venere.
Avec l’expansion de la ville sous Frédéric II et l’élargissement des murailles, Santa Maria Maggiore fut agrandie. En 1234, un vestibule fut ajouté, dont les colonnes sont encore visibles aujourd’hui, intégrées à la façade extérieure de la nef droite, le long de l’actuelle Via Santa Maria. Sous les Angevins, en 1331, un clocher fut édifié sur les ruines de la Battaglia, avec une tour percée de deux fenêtres ogivales sur chaque face. De cette structure du XIVᵉ siècle subsistent quelques éléments architecturaux, notamment une fenêtre géminée murée, visible depuis la Via Tiziano, derrière le clocher.
En 1566, l’église fut détruite lors de l’incursion ottomane menée par Piyale Pacha. Elle fut reconstruite par la famille d’Avalos, qui lui fit don d’une précieuse relique: la Sainte Épine, offerte par Philippe II d’Espagne à Francesco Ferdinando d’Avalos en reconnaissance de sa représentation au Concile de Trente. Un nouvel incendie en 1645 nécessita une nouvelle restauration, encore menée par les d’Avalos. Ils l’enrichirent de nombreuses œuvres d’art et reliques, parmi lesquelles celles de San Cesario, offertes en 1695 par don Cesare Michelangelo d’Avalos, lui-même baptisé dans cette église en 1667. Ces reliques sont aujourd’hui conservées dans la crypte qui porte son nom.
Devenu marquis de Vasto, don Cesare fit ériger entre 1715 et 1730 l’imposante chambre des cloches, complétant ainsi le clocher actuel de Santa Maria. Grâce à son influence, l’église reçut en 1734 du pape le titre prestigieux d’Insigne Collégiale, assorti de privilèges économiques. En 1785, Santa Maria Maggiore fut encore agrandie, mais perdit son titre en 1809 lorsque Joseph Bonaparte, roi de Naples, supprima les chapitres de Santa Maria et de San Pietro, transférant leurs prérogatives à l’église Saint-Augustin, qui deviendra plus tard San Giuseppe. Malgré ce déclassement, deux puissantes confréries, celles du Gonfalone et de la Sainte Épine, permirent à l’église de poursuivre son embellissement et son expansion.
En 1838, le grand architecte de Vasto, Nicola Maria Pietrocola, conçut la réorganisation néoclassique de l’intérieur, rehaussant le presbytère et aménageant une crypte sous-jacente. L’ajout des nefs latérales entraîna la perte du plan en croix latine, les bras du transept étant intégrés aux nouvelles structures. Cette transformation reste perceptible en observant les murs de la nef droite depuis la Via Santa Maria.
D’autres interventions, menées par les architectes Silvestro et Roberto Benedetti, aboutirent à l’aménagement des chapelles du Sacré-Cœur et de la Sainte Épine, respectivement dans la nef gauche et à l’extrémité de la nef droite. Aujourd’hui, Santa Maria Maggiore demeure le sanctuaire marial le plus emblématique de la foi des habitants de Vasto et un témoignage essentiel de l’histoire de la ville.